곰팡이 세포 장벽과 소기관은 폴리헥사메틸렌 비구아나이드(PHMB)에 의해 파괴됩니다.

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 2790(2023) 이 기사 인용

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곰팡이와 포유류 세포 사이의 유사성은 항진균제에 의한 숙주 약물 표적의 약물 교차 인식으로 인해 곰팡이 감염 치료법 개발에 고유한 과제를 제기합니다. 따라서 치료에 사용할 수 있는 약물 종류의 수가 제한되어 있습니다. 치료는 새로운 치료법의 시급한 요구에 기여하는 항진균제 내성의 획득 및 확산으로 인해 더욱 제한됩니다. 폴리헥사메틸렌 비구아니드(PHMB)는 살균, 구충 및 살균 활성을 갖는 양이온성 항균 중합체입니다. 항진균 작용 메커니즘은 미생물 세포 구조의 우선적인 기계적 파괴를 포함하는 것으로 나타나 기존 항진균제에 대한 대안을 제공합니다. 그러나 항진균 메커니즘은 거의 연구되지 않았습니다. 이 연구의 목적은 선택된 효모(Saccharomyces cerevisiae, Candida albicans)와 사상균 종(Fusarium oxysporum, Penicillium glabrum)에 대한 PHMB의 활동을 특성화하는 것이었습니다. PHMB의 곰팡이 막 파괴, 세포 진입 및 세포 내 국소화 활동은 생존 가능성 프로브 진입 및 폴리머 국소화 연구를 사용하여 평가되었습니다. 우리는 PHMB가 초기에 곰팡이 세포막을 투과화한 다음 세포질 내에 축적된다는 것을 관찰했습니다. 세포질에 들어가면 핵막을 파괴하여 DNA 결합 및 단편화를 유발합니다. PHMB와 막의 정전기적 상호작용은 다른 세포내 소기관이 그 작용의 잠재적인 표적이 될 수 있음을 시사합니다. 전반적으로, 결과는 광범위한 효능을 설명하는 데 도움이 될 수 있는 다양한 항진균 메커니즘을 나타냅니다. PHMB의 작용 메커니즘을 더 잘 이해하면 향상된 항진균 치료 전략을 개발하는 데 도움이 될 수 있습니다.

침습성 진균 감염의 증가율에도 불구하고 임상적으로 사용되는 항진균제의 화학적 종류는 아졸, 에키노칸딘, 폴리엔, 피리미딘 유사체 및 알릴아민의 5가지뿐입니다1. 이러한 약물은 새로운 특정 진균 감염을 해결하는 데 부적합하게 만드는 수많은 제한 사항과 관련되어 있습니다. 결과적으로, 치료 결과가 여전히 좋지 않기 때문에 임상적 요구를 충족시키지 못합니다2. 관련 한계에는 낮은 생체 이용률, 곰팡이 병원체와 숙주 사이의 생화학적 중복, 저항성의 출현 등이 포함됩니다3,4. 증가하는 저항성의 출현은 부분적으로 각 클래스가 진균성 또는 살균성 결과를 갖는 단일 세포 표적을 억제하기 때문에 이러한 클래스의 항진균 메커니즘에 의해 부분적으로 주도됩니다2. 또한 일부 곰팡이 종은 플루코나졸에 대한 C. glabrata 및 C. krusei 저항성과 같은 일부 항진균제에 대해 본질적으로 감소된 감수성을 나타냅니다4. 또 다른 제한은 이러한 약물의 투여 경로로 인한 접근성입니다. 예를 들어, 에키노칸딘 계열은 고분자량과 같은 화학적 특성으로 인해 경구 생체 이용률이 낮습니다. 이를 피하기 위해 매일 정맥 주사로 투여하는데, 이는 많은 상황에서 장기적인 치료 옵션으로 실행 가능하지 않습니다5. 따라서, 이러한 기존 클래스의 항진균제는 특히 더 심각한 침습성 감염이 고려되는 경우 진균 감염의 충족되지 않은 임상적 요구를 충족시키지 못합니다.

다양한 양이온성 항균 폴리머는 활성 그룹과 미생물 표면의 정전기적 상호 작용을 통해 광범위한 미생물을 죽이는 능력으로 인해 현재 개발 중이거나 이미 임상적으로 사용되고 있습니다6. 활성 양이온기의 예로는 암모늄기, 할라민, 비구아나이드 또는 폴리라이신7이 있습니다. 이들 중합체를 장기간 사용함에도 불구하고 곰팡이에서는 이들 제제에 대한 획득된 항균 저항성이 관찰되지 않았습니다. 이는 세포 장벽에 대한 비특이적 메커니즘에 기인할 수 있습니다. 따라서 항균 폴리머의 사용은 강력한 항진균 솔루션을 찾는 경쟁에서 잠재적으로 우수한 전략을 제공할 수 있습니다. 그러나 이러한 일반적인 세포 파괴 특성은 또한 숙주 세포에 대한 일반적인 세포 독성 효과에 대한 독성학적 우려를 불러일으킵니다. 다양한 양이온 그룹은 미생물과 숙주 세포에 뚜렷한 효과를 나타내는 것으로 보입니다. 예를 들어, 구아니딘 중합체는 S. 표피균, 메티실린 내성 황색 포도상구균(MRSA), 대장균 및 C. 알비칸스에 대해 더 강력한 반면, 아민 중합체에 비해 인간 각질세포 세포에는 독성이 덜한 것으로 나타났습니다7.

50%, no net charge), phosphatidylethanolamine (no net charge), phosphatidylserine (−ve charge), phosphatidylinositol (−ve charge) and phosphatidic acid (−ve charge)31. Although fungal endosomal membranes are also composed of these phospholipids, they occur in different proportions. For example, S. cerevisiae cell membranes are higher in phosphatidylserine (~ 30%) and phosphatidylinositol (~ 27%) and therefore possess a stronger net negative membrane charge32. This suggests that the antimicrobial distinction of PHMB may be driven by the strength of the electrostatic interactions between the cationic polymer and anionic phospholipids./p>